是时候重新思考“糖尿病”了吗？| ADA2022
编者按：糖尿病从有记载的历史距今已有2000年，而且随着全球糖尿病患病人数激增，这类疾病已成为常见病ada。但仔细追究一下，时至今日人类真的对这一“常见病”研究得够透彻吗？刚刚落幕的ADA年会一直很重视这个话题，除了每年大会都围绕糖尿病从基础到临床的方方面面搜集更新、更全面的证据，还专门设立了一个“重新思考‘糖尿病’”的专题，来看看专家们都是如何看待这个问题的。
糖尿病应该被重新思考
Richard David Leslie
伦敦大学布利扎德研究所Richard David Leslie教授强调首先是β细胞器功能障碍（BCOD）的可逆性，然后是β细胞器衰竭（BCOF）的不可逆性，这直接表明了早期预防的潜力，很可惜目前的指南还没有实现ada。有可能在目前公认的临床疾病发病前的阶段就决定2型糖尿病（T2DM）和1型糖尿病（T1DM）是否发生，甚至正在讨论的T1DM指南中的推荐也可能非干预的最佳时间。Leslie教授目前的研究主要集中在β细胞功能障碍与β细胞器丢失之间的时间和治疗关系，阐明早期诊断的潜力，从而对疾病做出预防。研究团队还提出，大多数类型的糖尿病的无数致病途径汇聚在内质网，而内质网应激可导致β细胞凋亡和减少。最后，主要类型糖尿病的遗传和非遗传起源可以为早期诊断提供信息，并可能为预防提供信息，而预防策略的终极目的是保持β细胞核团。
为了获得关于BCOD和潜在BCOF及β细胞功能障碍潜在逆转的新机制见解，研究团队将凋亡与人类基因变异表达的改变、与这些变异相关的血糖失调以及β细胞减少联系起来ada。他们提出的致敏和适应基因反应和基因变异的收敛途径（图2，致敏和适应芯片）形成了β细胞功能的复合物（图1）。这种综合反应进一步受到环境的调节，共同决定了个体在图1A和B的BCOD/F曲线上的位置。认识到这些趋同的内质网通路在糖尿病中的重要性，使得研究确定了新的治疗方法。对这类药物的成功至关重要的是，需要重新定义临床阈值，以便能够在疾病的最早期阶段开始干预 [1] 。
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图1. β细胞造成T2DM和T1DM中BCOD/F个体内和个体间变异的分子机制关键元素
儿童糖尿病的病因异质性
William Hagopian
华盛顿大学太平洋西北研究所William Hagopian教授从目前儿童和青少年糖尿病临床定义开始谈起ada。其定义为多尿、烦渴、饥饿、体重减轻、疲劳症状和/或以下一项或多项血液检测结果：随机血糖升高、OGTT 2h血糖或HbA 1c 升高、可能发生酮症酸中毒（最严重或发生在幼童）、可能有胰岛自身抗体（在筛选研究中先于血糖变化）。
新生儿糖尿病定义为6个月月龄以内发病，发病率为活产婴儿的1:20 000~1:50 000ada。分为短暂性（45%，糖尿病会在几周后消退，且在以后反复发生）、永久性（45%，患者从出生后不久就需要胰岛素，直至终生）和综合征（10%，临床特征较复杂）。目前有超过25个基因在5个生物学途径中参与新生儿糖尿病发生。
青少年成人型糖尿病（MODY）的遗传原因包括葡糖激酶（MODY2，占20%）、转录因子（MODY3，占63%；MODY1，占2%；MODY5，占1%）、未知原因（13%）ada。
单基因自身免疫性糖尿病是由关键的免疫稳态基因突变引起的，通常是多器官自身免疫性综合征的一部分ada。而T2DM是由于胰腺胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗增加所致。随着肥胖逐年盛行，2003~2012年美国青少年T1DM发病率变化不明显，但其间T2DM却以每年4.8%的速度上升。
综合分析近年来针对糖尿病发生的一些研究结果，Hagopian教授认为只有2%的糖尿病是单基因发病的，疾病表现类似T1DM或T2DMada。T2DM主要出现在青少年中，可能主要由于肥胖导致的胰岛素抵抗增加所致。血清胰岛素、GRS和C肽在T1DM和T2DM中有时不能揭示糖尿病类型。遗传和暴露的差异导致不同种族/国家的糖尿病患病率不尽相同。年龄是一个影响疾病进展的主要因素，免疫系统成熟度可解释组织学类型。除了通过实验室反映外，外周血液很少显示抗原特异性反应。早期柯萨奇病毒感染和胰岛素驱动的自身免疫启动并发展为T1DM相关的证据很有说服力。还有其他一些病毒也可能与糖尿病的发生相关。在婴儿出生后的第1个月受到益生菌的保护，表明肠道菌群也很重要。
儿童糖尿病的临床异质性
Maria Jose Redondo
贝勒医学院、德克萨斯儿童医院Maria Jose Redondo教授分别从为什么研究糖尿病的异质性，儿童糖尿病异质性的例子，分类的替代方法，对诊断、预测、治疗和预防的意义几个方面对儿科糖尿病临床异质性进行了阐述ada。她认为，在诊断层面，应该识别所有临床意义的糖尿病发生机制，从而预测胰岛素需求的基线变量。在预测模型中应该整合各种糖尿病发生机制的标志物，而BMI也理应作为T1DM预测模型的一部分。治疗阶段应当遵循发病机制，二甲双胍在T1DM合并肥胖患者中的治疗反应是可以预见的。关于预防的话题可以谈很多，但目前也还在探索更有效的方案。
成人发病糖尿病的异质性
Paul W Franks
瑞典隆德大学糖尿病中心Paul W Franks教授先从目前各种糖尿病类型的患病情况开场ada。全球糖尿病人群中T2DM仍然是主体，所以他的陈述也以T2DM内容为主。他认为，T2DM中的异质性可以通过诊断路径的一致性、对病原学特征的遗传进行亚分类、对临床特征的表型进行亚分类。还可以在群体水平上提供预后和治疗反应的信息，但个体水平的概率往往很低。随着时间推移，个体的年龄、患者健康状况的变化和/或治疗不同，特定个体的表型亚分类通常是不可靠的。准确的诊断亚分类和对特定个体的预后和治疗反应的精确预测可能需要包括详细的、重复测量评估的新研究。
小结
从胰岛素的发现和使用，到各类降糖药物的出现，以及现代糖尿病管理手段越来越先进和智能化，无不展示了人类在对这个疾病的探索道路上的思考和成就ada。但因为糖尿病在全球患病率逐年递增，人们对其治疗就提出了更高要求，比如能否在更早阶段预测和预防其发生。所幸我们生在一个科技不断发展的时代，相信随着思考的不断深入，这些美好的愿望终有实现的一天。
参考文献：
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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