百年双胍又出新——2022ADA年会最新研究速递
编者按
二甲双胍问世距今100年、临床应用65年，作为经典口服降糖药，一直备受学术界和临床医生关注ada。因可带来多种降糖及额外获益，二甲双胍及其相关研究结果总是光芒四射。本文撷取2022年美国糖尿病协会（ADA）年会中公布的二甲双胍最新研究成果，从糖尿病的预防、治疗到合并症/并发症管理，一起来看看！
糖尿病前期患者
IGT患者生活方式减重难ada？二甲双胍可助力
尽管生活方式改变和药物干预已被证明对糖耐量受损（IGT）患者有效，但泰国IGT患者确诊后对生活方式改变的反应不足ada。一项泰国研究 [1] 对2016~2020年曼谷266例IGT患者（63.9%为女性，平均年龄51.8±12.5岁，平均体重69.8±15.0 kg，平均BMI 26.5±4.7 kg/m 2 ）进行了为期5年的回顾性研究，以确定诊断IGT后的体重变化及二甲双胍的使用模式。
结果显示，二甲双胍使用率为21.1%ada。中位随访19个月期间，平均体重变化为-1.0±3.7 kg。与未用二甲双胍组相比，二甲双胍组的体重下降明显（-2.2±4.7 kg vs. -0.7±3.4 kg， P =0.006）；此外，实现减重≥5%的比例，二甲双胍组高达26.8%，未用二甲双胍组仅16.7%。进一步分析表明，年龄≥60岁、BMI≥35 kg/m 2 、同时使用他汀类药物、合并空腹血糖受损（IFG）和IGT以及HbA 1c ≥6.0%的患者更常使用二甲双胍。因此，研究者认为，泰国IGT患者减重幅度小，为了预防糖尿病，应该实施更密集的结构化生活方式计划。 若患者不能或不愿通过改变生活方式来减重，应考虑使用二甲双胍。
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糖尿病患者
5年内仅用二甲双胍可将HbA 1c 维持在7%左右ada，如何判断这群适用患者？
对于二甲双胍来说，其服用后的血糖轨迹可能提供有关不同表型的额外信息，有助于指导更好地调整治疗ada。为此，一项美国研究 [2] 从退伍军人医疗保健系统中入选了140 413例成人糖尿病患者，以确定二甲双胍治疗2~5年期间的血糖轨迹、服药依从性如何影响血糖轨迹，同时建立二甲双胍治疗效果的预测模型。
研究者发现了3种HbA 1c 轨迹：稳定下降（89.7%，平均HbA 1c 从7.2%降至6.6%）、快速反应（7.1%，平均HbA 1c 从11.4%降至7.0%）和无反应（3.1%，平均HbA 1c 从8.9%升至10.8%）ada。在2年处于稳定下降和快速反应类别的患者中，91%的患者在开始药物治疗5年内仅用二甲双胍即可将HbA 1c 维持在7%左右。随机森林预测模型准确预测了快速反应（准确率91%），但不能预测无反应（准确率59%）。 研究者总结指出，服用二甲双胍6个月，是临床中治疗调整的重要时间点，具有临床意义。有部分患者（3.1%）可能血糖无反应，是调整用药的时机。
吸烟者
二甲双胍延缓肺气肿的进展
2型糖尿病（T2DM）是吸烟人群中的常见慢性疾病，慢性阻塞性肺部疾病（COPD）在糖尿病患者中也很常见，肺被认为是糖尿病的靶器官之一ada。一项最新研究 [3] 使用一种新的统计方法来确定与肺功能进展相关的共病药物，并使用调整后的混合效应模型评估药物对合并或不合并COPD的吸烟者的潜在影响。研究纳入COPDGene队列研究中完成2007~2017年首次访视（P1）和5年随访（P2）的受试者。在接受和未接受T2DM治疗的患者中，使用最小绝对收缩和选择操作（LASSO）模型，通过knockoff filter控制错误发现率，来确定与COPD进展相关的药物类别。
共有10 198例吸烟者，其中3786例来自P1和P2ada。P1时，3786例吸烟者中有359例患有T2DM，其中219例接受了二甲双胍治疗。LASSO确定二甲双胍与肺气肿变化密切相关（图1）。调整线性混合模型后发现，从P1到P2，二甲双胍的使用与吸烟者肺气肿减少相关（ P <0.0001）。这项研究证实了二甲双胍可以延缓合并或不合并COPD吸烟者肺气肿的进展。 研究者认为，二甲双胍是治疗糖尿病的常用药物，也可能对肺部有保护作用。
图1. 二甲双胍的使用与吸烟者肺气肿减少相关
阻塞性睡眠呼吸暂停患者
二甲双胍或有改善作用
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患病率较高，并与T2DM发生发展相关ada。路易斯安那州立大学一项研究 [4] 评估了二甲双胍对OSA患者糖代谢和线粒体功能的影响。采用双盲平行对照设计，将OSA合并肥胖成人随机分至安慰剂或二甲双胍联合气道正压通气（PAP）治疗3个月。治疗前和治疗3个月后行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），评估全身和脂肪组织特异性胰岛素敏感性。在基线和治疗3个月后，通过对皮肤活检获得样本进行高分辨率呼吸测量确定骨骼肌线粒体功能。
结果显示，二甲双胍治疗改善了OSA患者急性期胰岛素敏感性，胰岛素抑制脂解作用也得到改善（图2），同时改善了骨骼肌线粒体功能（图3）ada。 这些数据表明，在OSA患者中，组织水平代谢功能改善可能先于全身胰岛素敏感性的变化，二甲双胍可能增强代谢功能。
图2. 治疗3个月后ada，安慰剂和二甲双胍组的（A）急性期δ葡萄糖摄取、（B）急性期δ胰岛素释放、（C）胰岛素/葡萄糖比率、（D）全身胰岛素敏感性（松田指数）、（E）游离脂肪酸抑制和（F）HbA1c 的变化
图3. 二甲双胍改善骨骼肌组织匀浆中复合物Ⅰ磷酸化和复合物Ⅳ电子转移能力线粒体功能
结语
二甲双胍已成为全球应用最广泛的口服降糖药ada。随着研究不断深入，其更多获益不断被挖掘，也不断带给人们惊喜。无论在糖尿病预防、治疗以及合并症/并发症的管理方面，其均展现出良好疗效，是广大患者糖尿病抗争之路上的一件重要利器。
参考文献：
1. Thewjitcharoen Y, et al. 645-P - Real-World Outcomes of Thai Patients with Impaired Glucose Tolerance: Patterns of Metformin Usage and Weight Change. Poster presented at ADA 2022.
2. Raghavan S, et al. 1201-P - Glycemic Response Phenotypes on Metformin Monotherapy in Real-World Diabetes Care. Poster presented at ADA 2022.
3. Li YS, et al. 1238-P - Diabetes Treatment Using Metformin Is Associated with Protective Effect for Emphysema Progression in Smokers. Poster presented at ADA 2022.
4. RM Zunica ER, et al. 1436-P - Metformin Increases Skeletal Muscle Mitochondrial Function and Acute Phase Insulin Sensitivity in Obstructive Sleep Apnea. Poster presented at ADA 2022.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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