单基因糖尿病，可能并没有那么罕见！| ADA2022
编者按：糖尿病分很多种，其中1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）被大家所熟知，但对于其他特殊类型糖尿病我们也需要有所了解，比如单基因糖尿病ada。单基因糖尿病是由单一基因缺陷引起的糖尿病，通常以常染色体显性或隐性方式遗传，由于相对少见，临床容易误诊。在2022 ADA年会上特设专题讨论会，芝加哥大学Siri Atma W Greeley博士和贝勒医学院Jennifer Posey博士结合精准医学计划从筛查、基因诊断时机、治疗管理等方面探讨了单基因糖尿病的最新进展。本刊荟萃精华内容，以飨读者！
Siri Atma W Greeley
Jennifer Posey
什么是糖尿病精准医学计划（PMDI）ada？
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图1. PMDI的4个发展阶段
无论在预防还是治疗方面，准确诊断对于成功精准治疗很有必要ada。PMDI指出，结合遗传变异对糖尿病亚型分类至关重要。另外，糖尿病药物精准治疗是实现糖尿病精准医学的重要组成。对于单基因糖尿病，目前尚无已知预防方案。在T1DM方面，精准预防目前主要涉及监测方法的优化，以便及早发现，预防早期并发症并允许适当治疗。相比之下，T2DM有许多预防途径，比如可通过生活方式如饮食来进行干预。
单基因糖尿病可能并不是想象得那么少见
单基因糖尿病，是由于单一基因缺陷引起的糖尿病，通常以常染色体显性或隐性方式遗传ada。单基因糖尿病相对少见，大概占所有类型糖尿病的不到5%。常见有两种：一种是新生儿糖尿病（NDM），目前已发现23种不同致病基因所致的NDM，其中以 KCNJ11 、 ABCC8 、 INS 常见；另一种是青少年发病的成年型糖尿病（MODY），目前发现MODY有14种不同致病突变基因亚型，其中以 GCK 、 HNF1A 、 HNF4A/HNF1B 常见。
单基因糖尿病可能并不是想象的那么少见ada。其中，MODY在年龄<30岁糖尿病患者中患病率约为0.3%，所有糖尿病患者中患病率为0.4%，所有人群中患病率为0.02%，即每5000人中就有1人患有MODY。NDM约占出生6个月以内糖尿病的90%。所以，对于任何出生9个月以内的糖尿病患者，需要强制要求进行基因检测。对于出生9~12个月内的糖尿病患者，如果有抗体阴性或不常见特征，应考虑筛查。
临床需要提高警惕，对存在以下特点的糖尿病，均应考虑所有类型的MODY：高血糖诊断年龄<30~35岁；胰腺自身抗体阴性（抗GAD65、IAA、IA-2、ZnT8）；有明显的家族遗传史，连续直系2代以上都有糖尿病；没有肥胖和胰岛素抵抗ada。对于有以下特征者需考虑GCK‑MODY型糖尿病[因葡萄糖激酶（GCK）基因失活突变所致GCK功能障碍进而引起的糖尿病]：出生后出现持续轻度空腹高血糖，稳定HbA 1c <7.5%。
单基因糖尿病的遗传基因发现
呈逐年增加趋势
据报道 [2] ，研究发现的具有遗传基础的可能致病基因数量在2012~2015年达峰值，此后每年略有下降，但单基因疾病发现的步伐并未放缓ada。根据在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）统计，单基因糖尿病的遗传基因发现呈逐年增加趋势，从最早1986~1989年的67个基因到2020~2022年的310个基因，平均以每年7~8个基因的发现速度递增（图2）。
图2. 单基因糖尿病的遗传基因发现趋势
如何确定哪些患者需要基因检测ada？
明确的基因诊断是重要的，因为其会影响后续治疗、预后和家庭遗传基因筛查ada。单基因糖尿病诊断的金标准是基因检测，其特异性高、敏感性强。目前最常用的检测方法是二代测序技术，可以检测MODY、NDM、部分综合征中的基因突变，包括错义突变、无义突变、剪接位点突变、移码突变、启动子突变等。基因检测具有良好的成本效益，随着检出率提高，可以节省成本。
研究表明，特异性的MODY亚型生物标志物如高敏感C反应蛋白（hsCRP）有助于提高单基因糖尿病的诊断率 [3] ada。目前已开发出一套诊断算法，该算法可用于确定哪些年轻成人糖尿病患者应进行MODY检测（图3）。英国MODY检测中心也在试行一种在线概率模型，该模型可用来计算个体患MODY的几率，该中心的大型已知病例数据库铸就了金标准。单基因糖尿病是目前为数不多的个体化治疗成为一种选择的医学领域之一。因此，所有被诊断为单基因糖尿病的儿童和年轻人都可以有机会从中受益。
图3. MODY的诊断流程图
单基因糖尿病的基因诊断挑战
随着基因测序技术的快速发展，全外显子测序将成为首选检查方案ada。全外显子测序能发现糖尿病的未知变异基因，也是验证罕见单基因疾病的新遗传突变的方法。全外显子测序有助于找出对蛋白功能或疾病具有显著影响的变异，为基因功能和疾病风险之间建立直接的因果关系。但临床对于单基因糖尿病的诊断仍存在挑战，主要有以下两方面：
临床混杂因素如肥胖ada。研究表明，超重/肥胖青少年中有大约4.5%的患者被诊断为单基因糖尿病。
两种或多种遗传基因ada。研究发现，4.9%的单基因糖尿病在全外显子测序中有多种遗传致病基因。
如何管理单基因糖尿病ada？
单基因糖尿病的管理需要做到精准治疗ada。GCK-MODY（轻度稳定的空腹高血糖）患者几乎不需要治疗，HNF1A/4A MODY患者使用低剂量磺脲类药物治疗，KATP 通道异常所致新生儿糖尿病患者则使用高剂量磺脲类药物。
GCK‑MODY是无症状性家族性高血糖最常见的病因，患者通常不会出现糖尿病的“三多一少”症状，仅表现为非进展性轻度血糖升高，这种血糖升高一般从出生就存在且随着年龄增长维持在稳定水平ada。
明确妊娠期GCK-MODY诊断非常重要，因为这类患者的治疗不同于其他形式的妊娠糖尿病（GDM）ada。妊娠期GCK-MODY患病率为0.1% [2] ，确诊后通常不需要任何治疗，大血管和微血管并发症在GCK-MODY人群较少见。横断面和纵向研究 [3] 表明，在GCK-MODY患者中，药物治疗不会改变血糖控制，而且是不必要的。
结语
单基因糖尿病在临床上相对少见，容易误诊ada。随着对糖尿病发病机制认识的深入，以单基因糖尿病为主的特殊类型糖尿病正日益引起关注。基因检测是确诊单基因糖尿病的首要方法，只有明确诊断，才能更早期鉴别出单基因糖尿病，进而给予精准治疗。
参考文献：
1. Chung WK, et al. Diabetes Care. 2020; 43(7): 1617-1635.
2. Chakera AJ, et al. Diabetes Care.2014;37(5): 1230-1236.
3. Stride A, et al. Diabetologia. 2014; 57(1): 54-56.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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