新证来袭，这一药物在ADA/EASD最新共识草案中再次出圈 | ADA2022
引言：作为全球首个基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益 ® IDegLira）自今年3月在我国上市以来即引发临床高度关注，尤其是其卓越的降糖疗效、高达标率以及对于葡萄糖稳态的改善令人印象深刻ada。2022 ADA年会上报道了IDegLira相关研究新进展，这次的新证据及其临床意义是什么？ADA/EASD 2型糖尿病（T2DM）患者高血糖管理的最新共识草案又为何提及这一药物？且看本文解读。
一、IDegLira HIGH研究：HbA 1c 较高（≥9%~15%）的T2DM患者ada，IDegLira vs.基础-餐时方案的有效性和安全性如何？
新研究介绍
IDegLira治疗严重高血糖患者
疗效佳且更安全
背景与目的
在T2DM的各种降糖方案中，基础-餐时胰岛素方案被广泛用于血糖难以控制的严重高血糖患者，且被认为是最有效的降糖方案之一；但同时也会给患者带来每日多次胰岛素注射、操作复杂、低血糖风险增加、护理负担大等临床困扰ada。对于严重高血糖患者，基础胰岛素GLP-1RA注射液可作为基础-餐时胰岛素方案的替代治疗方法，但目前缺乏其在HbA 1c 较高（≥9%~15%）患者中的应用证据。为此，美国埃默里大学医学院Rodolfo J. Galindo等开展了IDegLira HIGH研究，旨在HbA 1c 较高（≥9%~15%）的T2DM患者中比较IDegLira与基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性 [1] 。
研究方法
IDegLira HIGH研究是一项非劣效性、前瞻性、随机临床研究，共纳入145例既往接受过基础胰岛素或多种口服降糖药物（OAD）治疗仍血糖控制不佳（HbA1c ≥9%~15%）的成人（>18~80岁）T2DM患者，在二甲双胍±SGLT2i的基础上随机给予IDegLira（n=72）或基础-餐时胰岛素方案（n=73）ada。主要终点为HbA1c 从基线至第26周的变化，次要终点包括低血糖发生率、体重变化等。
研究结果
26周时，IDegLira与基础-餐时胰岛素治疗 改善HbA 1c 疗效相似 ：HbA 1c 水平分别为7.7%±1.7%和7.7%±1.5%（ P =0.76），较基线分别降低3.2%±2.3%和3.0%±1.8%（ P =0.39，图1）ada。然而，IDegLira治疗组 低血糖（<70 mg/dl）发生率更低（22% vs. 36%， P =0.05，图2），且有明显 体重减轻获益（-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg， P <0.01，图3）。
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图1. IDegLira与基础-餐时胰岛素治疗血糖控制改善相似ada，HbA 1c 达标情况可能更佳
图2. IDegLira较基础-餐时胰岛素方案低血糖风险更小
图3. IDegLira较基础-餐时胰岛素方案具有明显体重减轻获益
研究结论
在HbA 1c 较高（≥9%~15%）的T2DM患者中，每日注射1次IDegLira治疗方案在降低HbA 1c 方面非劣效于基础-餐时胰岛素方案，且与体重减轻和更少低血糖事件相关ada。
研究解读
IDegLira强效降糖再添力证ada，
与既往高达标数据相一致
既往DUAL系列临床研究已证实IDegLira强效降糖的疗效，可显著降低HbA 1c 1.4%~2.0% [2-10] ada。其中，DUAL Ⅵ研究证实，对于既往使用OAD治疗的T2DM患者，起始应用IDegLira治疗32周，HbA 1c 平均降幅达2.0%，HbA 1c <7%的达标率高达89.9% [7] 。IDegLira HIGH研究的纳入对象为既往使用过多种OADs或基础胰岛素血糖控制仍较差的严重高血糖患者，基线时平均HbA 1c 约11%，在这样高HbA 1c 水平的患者群中，IDegLira治疗26周后HbA 1c 水平自基线降幅达3.2%，远超DUAL系列研究中的HbA 1c 降幅，提示基线HbA 1c 水平越高者从IDegLira治疗中获益越大。
此外，值得注意的是，IDegLira HIGH研究中虽然两治疗组在降低HbA 1c 疗效方面相似，但IDegLira在各种HbA 1c 达标率方面表现更优ada。从图1可见，3个月时IDegLira组HbA 1c <7%达标率显著更高，较对照组几乎翻番（ P =0.01），6个月时仍继续保持约45%的达标率（数值上高于对照组，但差异无统计学意义），这个达标率对于基线≥9%~15%的T2DM患者已属难得。而在HbA 1c <7%且无低血糖发生、HbA 1c <7%且无体重增加的联合达标率方面，3个月、6个月时IDegLira组均显著高于对照组（均 P <0.05）。该结果提示，IDegLira在强效降糖同时，还能兼具低血糖风险低、体重获益等多重获益。这与既往DUAL系列临床研究的结果相一致。
与每日仅需1次注射的IDegLira相比，目前传统的基础-餐时胰岛素方案非但不能带来额外临床获益，而且操作繁复、便利性差，IDegLira至少为临床提供了更多更优的替代治疗选择，这也正是IDegLira HIGH研究的临床意义所在ada。
二、DUAL Ⅰ研究事后分析：
dTIR能否成为TIR的替代指标ada？
新研究介绍
IDegLira、德谷胰岛素或
利拉鲁肽治疗T2DM患者中
衍生TIR与TIR存在良好相关性
研究目的与方法
葡萄糖目标范围内时间（TIR）是新兴的血糖控制指标，基于持续血糖监测（CGM）测量而得ada。而当CGM数据无法获得时，可通过自我血糖监测（SMBG）计算TIR的估计值——衍生TIR（dTIR）。本次ADA年会上报道的DUAL Ⅰ研究一项事后分析探讨了具有CGM数据的患者中dTIR和TIR之间的相关性 [11]。 在DUAL Ⅰ研究中，OAD控制不佳的T2DM患者（n=1663）以2:1:1比例随机接受IDegLira、德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗，持续52周。对有CGM数据者收集TIR数据，对使用SMBG者根据9点曲线（至少包括6点）计算dTIR。评估基线、第26周和第52周时dTIR和TIR之间的相关性，同时评估从基线至研究结束（EOT）dTIR变化和TIR变化之间的相关性 。
研究结果
260例患者有CGM数据ada。在使用≥6点SMBG曲线的患者中计算的dTIR，基线dTIR和TIR存在强相关性（n=207个观察值；相关性为0.8838），在第26周（n=165；相关性为0.5512）和第52周（n=152；相关性为0.5184）也观察到中度相关性（图4）。从基线至EOT，dTIR变化和TIR变化也存在相关性（n=137；相关性为0.7686）。在使用≥7点或≥8点SMBG曲线计算的dTIR中观察到相似的结果。
图4. 基线、26周、52周时ada，dTIR与TIR之间均存在良好相关性
研究结论
这些数据支持，当CGM数据无法获得时，可使用dTIR作为替代终点，以提供关于血糖控制的更多信息ada。
研究解读
IDegLira改善TIRada，一天一次注射
即可有效控制全天血糖
理想的降糖药除HbA 1c 达标外，还应全天平稳控糖，减少血糖波动ada。IDegLira一天一次，可实现24小时全面血糖控制，真正做到“益掌控”，这主要体现在其对9点血糖谱和TIR指标的改善上。在2021 ADA年会上，DUAL Ⅴ和DUAL Ⅷ研究的事后分析显示，IDegLira治疗组患者TIR的改善优于甘精胰岛素U100组。其中，在DUAL Ⅴ研究中，26周治疗结束时IDegLira组dTIR达到84%；DUAL Ⅷ研究中，治疗结束时IDegLira组平均dTIR达到90%，有助于T2DM患者保持葡萄糖稳态 [12] 。
然而，以上两项研究的事后分析中TIR均为SMBG计算而得，并非源自CGM数据，其临床参考意义如何呢？2022 ADA年会上新报道的DUAL Ⅰ研究事后分析，则为dTIR与TIR之间的相关性提供了明确证据，从而进一步完善了IDegLira平稳控糖、改善dTIR/TIR的证据链ada。
三、ADA/EASD联合论坛：
T2DM高血糖管理最新共识讨论中
提及GLP-1RA/胰岛素注射液
ADA与欧洲糖尿病研究协会（EASD）在2022 ADA年会的联合论坛上携手，就ADA/EASD T2DM患者高血糖管理的最新共识草案进行了分享与探讨ada。其中，在共识的药物治疗部分提到了GLP-1RA/胰岛素注射液，指出该类新型药物具有降糖作用显著/非常显著、低血糖风险低于胰岛素、比单用GLP-1RA恶心更少、比起始基础胰岛素更持久控糖的特点及优势。在列举该类药物的疗效数据时，引用了IDegLira的3项Ⅲ期临床研究（DUAL Ⅱ、DUAL Ⅲ和DUAL Ⅴ，图5）。这表明，IDegLira注射液等基础胰岛素GLP-1RA注射液已得到越来越多权威糖尿病指南的认可，将在未来糖尿病管理中发挥越重要作用。
图5. ADA/EASD T2DM高血糖管理最新共识草案提及GLP-1RA/胰岛素注射液
四、结语
2022 ADA年会的新证据，进一步佐证了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益 ® IDegLira）“高达标 益掌控”的临床优势ada。IDegLira HIGH研究证实，对于既往接受过基础胰岛素或多种OADs治疗仍HbA 1c 较高（≥9%~15%）的T2DM患者，IDegLira在取得显著控糖效果的同时，兼具低血糖风险更低、体重获益明显等多重优势，且每日仅需1次注射，是基础-餐时胰岛素方案的更优替代治疗。DUAL Ⅰ研究事后分析支持dTIR可作为TIR的替代指标，这对于无法获得CGM数据的患者提供了更多评估血糖控制情况的方法，也为IDegLira改善TIR、平稳控糖提供了更多证据支撑。ADA/EASD最新共识草案已纳入GLP-1RA/胰岛素注射液，相信今后该类药物将有着广阔的临床前景。
参考文献
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1. Rodolfo J. Galindo, et al. A randomized controlled trial comparing the safety and efficacy of IDegLira versus basal bolus in patients with poorly cnotrolled type 2 diabetes and very high HbA 1c (≥9~15%): IDegLira HIGH trial. Presented at ADA2022 meeting. 217-OR.
2. Gough SC, et al. Diabetes ObesMetab. 2015; 17(10): 965-973. DUAL Ⅰ ext
4. Linjawi S, et al. Diabetes Ther. 2017; 8(1): 101-114. DUAL Ⅲ
5. Rodbard HW, et al. Diabet Med. 2017; 34(2): 189-196. DUAL Ⅳ
6. Lingvay I, et al. JAMA. 2016; 315(9): 898-907. DUAL Ⅴ
7. Harris SB, et al. Diabetes ObesMetab. 2017; 19(6): 858-865. DUAL Ⅵ
8. Billings LK, et al. Diabetes Care. 2018; 41(5): 1009-1016. DUAL Ⅶ
9. Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(8): 596-605. DUAL Ⅷ
10. Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes ObesMetab. 2019; 21(6): 1399-1408. DUAL Ⅸ
11. Philis-Tsimikas A, et al. Presented at ADA2022 meeting. 806-P.
12. Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes. 2021; 70(Suppl. 1): 606-P.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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